時間：2022-08-24
前言：PD-1/PD-L1抑制劑作為高效的廣譜抗腫瘤藥物，在抗腫瘤歷史上具有劃時代意義。其中帕博利珠單抗（K藥）作為獲批最多適應癥的PD-1抑制劑，已經FDA獲批用于不可切除或轉移性錯配修復功能缺陷(dMMR)或微衛星高度不穩定(MSI-H)或TMB-H≥10(mut/Mb)實體瘤患者。對于前列腺癌而言，一些納入mCRPC患者臨床研究顯示，免疫治療聯合其他標準治療方案可能會增強抗腫瘤活性。
指南推薦—NCCN前列腺癌指南2022.V4版
對M1 CRPC的全身治療:腺癌
?既往新型激素療法/既往無多西他賽：
建議：帕博利珠單抗用于MSI-H或dMMR或TMB≥10mut/Mb
?既往多西他賽/既往無新型激素治療：
建議：帕博利珠單抗用于MSI-H或dMMR或TMB≥10mut/Mb
?既往多西他賽且新型激素治療：
建議：帕博利珠單抗用于MSI-H或dMMR或TMB≥10mut/Mb
同時在“M1 CRPC的全身治療”章節中
?建議檢測腫瘤MSI-H或dMMR以及同源重組基因突變(HRRm)
?考慮檢測腫瘤突變負荷(TMB)
最新研究進展—KEYNOTE-365隊列B研究
目 的
評價帕博利珠單抗聯合多西他賽和強的松治療mCRPC的療效和安全性。
研 究 方 法
本研究納入Ib/II期KEYNOTE-365隊列B研究，未經化療且既往阿比特龍或恩扎魯胺治療失敗或至少治療4周后無法耐受且篩選6個月內疾病進展的mCRPC患者，給予帕博利珠單抗200mg IV（靜脈注射） 每3周（Q3W）、多西他賽75mg/m2 IV 每3周和強的松5mg口服，每日2次。
結果與分析
104例患者接受治療，52例有可測量疾病。從入組到數據截止日(2020年7月9日)的中位時間為32.4個月，期間101例患者終止治療，81例(78%)疾病進展。
主要終點
（1）前列腺特異性抗原(PSA)應答率：可測量的PSA應答率為34%，76例患者（74%）患者的PSA較基線有所下降，45例患者（44%）患者的較基線PSA下降≥50%（如圖1A）。
圖1-(A)與基線相比的PSA變化百分比
（2）客觀緩解率(ORR)：RECIST可測量疾病患者的確認的ORR為23%；
（3）安全性：100例 (96%)患者出現治療相關不良事件，46例(44%)出現3-5級治療相關不良事件。發生7個(6.7%)不良事件導致死亡事件(2個為治療相關肺炎)。
次要終點
（4）PSA進展時間：PSA進展的中位時間為29.3周（95%CI 21-32；圖1B）。
圖1-(B)Kaplan Meier估計到PSA進展時間。PSA=前列腺特異性抗原；RECIST=實體瘤療效評價指標。
（5）根據RECIST v1.1，52例患者中有47例(90%)的目標病灶大小較基線減小，22例(42%)患者降低＞30%。（如圖2）
圖2 較基線的目標病灶變化
（6）中位rPFS為8.5個月（95%CI 8.3-10）；6個月的rPFS率為77%，12個月的rPFS率為26%（圖3A）。
（7）中位OS為20.2個月（95%CI 17-24）；6個月的OS率為96%，12個月的OS率為76%（圖3B）。
圖3. Kaplan-Meier根據前列腺癌工作組3—實體瘤1.1版的改良反應評價標準,估計（A）無進展生存率和（B）總生存率。
結 論
帕博利珠單抗聯合多西他賽和強的松在未接受化療的mCRPC患者中顯示出抗腫瘤活性，這些患者既往接受阿比特龍或恩雜魯胺的治療。其安全性與個體藥物的概況一致。研究結果顯示了帕博利珠單抗聯合多西他賽和強的松的抗腫瘤活性，結果將在3期KEYNOTE-921臨床試驗中進行驗證。本研究局限性包括單臂設計和較小的樣本量。
參考文獻：
Yu EY.et al. Pembrolizumab Plus Docetaxel and Prednisone in Patients with Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer: Long-term Results from the Phase 1b/2 KEYNOTE-365 Cohort B Study. Eur Urol. 2022 Jul;82(1):22-30. doi: 10.1016/j.eururo.2022.02.023.
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