時間：2022-08-24
前言：前列腺癌為激素介導的腫瘤，其生長發育與雄激素受體 (AR)信號通路密切相關。AR拮抗劑作為前列腺癌內分泌治療的關鍵治療策略之一，其藥物的獲批和臨床研究近年來有較大的發展。今天小編針對AR拮抗劑藥物及其作用靶點進行盤點梳理。
一、前列腺癌&雄激素&雄激素受體(AR)
前列腺是雄激素依賴性器官，雄激素的合成主要有兩條通路：
(1)下丘腦(分泌促性腺激素釋放激素)→垂體(分泌促黃體生成素)→睪丸(分泌睪酮)→與前列腺細胞中的AR結合(90%的睪酮由睪丸的間質細胞分泌)
(2)下丘腦(分泌促性腺激素釋放激素)→垂體(分泌促腎上腺皮質激素)→腎上腺(分泌雙氫睪酮)→與前列腺細胞中的AR結合(5%-10%的睪酮由腎上腺分泌)
圖1.雄激素軸示意圖
AR(雄激素受體)是一種與雄激素結合后被激活的核受體。雄激素受體的主要作用是調節前列腺功能所需的蛋白轉錄編碼基因，促進正常前列腺細胞分化。睪酮或是雙氫睪酮與AR結合促進AR與調節子結合，睪酮-AR-調節子復合物隨機轉位進入細胞核，結合于核內啟動子區的雄激素反應元件。有研究表明AR突變可導致CRPC抗雄激素治療的臨床耐藥性。
二、前列腺癌&新型內分泌治療
內分泌治療是前列腺癌最經典的治療方法。任何去除雄激素和抑制雄激素活性的治療均可稱為內分泌治療。
前列腺癌新型內分泌治療主要方法有：
①特異性抑制雄激素合成的關鍵酶：CYP17的活性，阻斷睪丸、腎上腺和腫瘤細胞自身這三種來源的所有雄激素(如藥物：阿比特龍)；
②新型雄激素受體(AR)拮抗劑：競爭性阻斷雄激素與前列腺癌細胞上雄激素受體結合、抑制雄激素受體核易位及與DNA的相互作用。
三、雄激素受體(AR)全長
&剪切變異體AR-V7的結構
圖2.雄激素受體和雄激素受體變異7(AR-V7)的結構
AR基因位于X染色體(Xq11.2)上，包含由8個外顯子，其中包含N端結構域(NTD)、DNA結合結構域(DBD)、鉸鏈區(HD)和羧基末端配體結合結構域(LBD)。
氨基端結構域(NTD)—包含一個轉錄激活功能-1(AF-1)，有助于轉錄活性的功能。
羧基末端配體結合結構域(LBD) —是雄激素結合域，包含AF-2，AR-V7是CRPC中研究最頻繁的剪切變異之一，與全長雄激素受體(AR-FL)相比，AR-V7只保留了3個外顯子，導致LBD的缺失。
鉸鏈區(HD) ，連接DBD和LBD(PMID: 33150960)
圖3.AR突變和剪接變異體導致了AR拮抗劑耐藥性(耐藥重要機制之一)
紅色的突變是患者中最普遍的突變。黑色的則是恩扎盧胺和阿帕他胺耐藥突變。（PMID: 35864113）
四、非甾體AR拮抗劑
1、比卡魯胺
適應癥 | 1）、與促黃體生成素釋放激素(LHRH)類似物或外科睪丸切除術聯合應用于晚期前列腺癌的治療 2）、用于局部晚期、無遠處轉移的前列腺癌患者，這些患者不適宜或不愿接受外科去勢或其他內科治療。 | |
醫保 | 乙類 | |
藥理作用 | 非甾體類抗雄激素藥物，沒有其他內分泌作用，它與雄激素受體結合而不激活基因表達，從而抑制了雄激素的刺激，導致前列腺腫瘤的萎縮。 | |
靶點機制 | ■ W741L AR配體結合域的突變使得W741-R-比卡魯胺復合物整體變構為與WT-DHT(野生型-雙氫睪酮)復合物相同的空間結構，產生激動作用。 ■ 這種AR配體結合域(LBD)的突變會改變配體特異性和功能活性，使某些抗雄激素藥物轉化為激動劑，發揮和雄激素類似的功能，最終造成治療失敗。(PMID: 15833816) | |
2、恩扎盧胺
適應癥 | 雄激素剝奪治療(ADT)失敗后無癥狀或有輕微癥狀且未接受化療的轉移性去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)成年患者的治療 | |
醫保 | 乙類：2021年3月1日-2022年12月31日 | |
藥理作用 | 一種雄激素受體抑制劑，作用于雄激素受體信號通路，可競爭性抑制雄激素與雄激素受體結合，進而抑制雄激素受體核移位以及雄激素受體與DNA的相互作用。 | |
靶點機制 | ■ AR信號通路的恢復： ? AR再活化 ? 雄激素受體剪接變體：AR-V7是去勢抵抗性前列腺癌中最常見的變異，在恩扎盧胺治療后顯著增加 ? AR突變：AR F876L突變使其轉化為雄激素受體激動劑；F877L、H875Y、T878A/D891H和T878A/S889G突變可能改變恩扎盧胺功能 ■ 糖皮質激素受體過表達 ■ Wnt信號的激活 ■ 譜系可塑性和表型轉換等其他機制(PMID: 33150960) | |
3、阿帕他胺
適應癥 | 1）、轉移性內分泌治療敏感性前列腺癌(mHSPC)成年患者 2）、有高危轉移風險的非轉移性去勢抵抗性前列腺癌(NM-CRPC)成年患者 | |
醫保 | 乙類：2022年1月1日-2023年12月31日 | |
藥理作用 | 雄激素受體(AR)抑制劑，可直接與AR的配體結合域結合。阿帕他胺可抑制AR核轉位及DNA結合，并阻止AR介導的轉錄。 | |
靶點機制 | 研究表明，AR點突變對恩扎盧胺和阿帕他胺具有耐藥性，包括A587V、F876L、F877L、G684A、K631T、L595M、Q920R、R630Q、T576A和T878A。(PMID: 35864113) | |
4、達羅他胺
適應癥 | 有高危轉移風險的非轉移性去勢抵抗性前列腺癌(NM-CRPC)成年患者 | |
醫保 | 乙類：2022年1月1日-2023年12月31日 | |
藥理作用 | 雄激素受體(AR)抑制劑。達羅他胺競爭性抑制雄激素與AR結合，從而抑制AR核轉位和AR介導的轉錄。 | |
靶點機制 | 達羅他胺抑制了在接受傳統治療的CRPC患者血漿中發現的AR突變的轉錄活性。特別是抑制了F877L、H875Y/T878A、F877L/T878A以及T878G的轉錄活性。(PMID: 28851578) | |
5、瑞維魯胺
適應癥 | 適用于治療高瘤負荷的轉移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者(2022年6月29日) | |
醫保 | 未納入 | |
藥理作用 | 雄激素受體（AR）抑制劑，可競爭性抑制雄激素與AR結合，從而抑制AR核移位及DNA結合，降低AR介導的基因轉錄。 | |
靶點機制 | AR通路 | |
小貼士
（1）參考2021年國家醫保目錄，注醫保限制
（2）請閱讀具體藥物說明書使用，或遵醫囑
參考文獻：
1.《泌尿男性生殖系統腫瘤藥物治療學》中國科學技術出版社
2.NMPA/FDA官網
3.《吳階平泌尿外科學》人民衛生出版社
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