泌語新言70期丨最全！膀胱擴大成形術后膀胱腺癌的分子特征：一項多機構研究

收集來自美國四個主要學術醫學中心并有膀胱擴大術史的膀胱癌患者的腫瘤組織，診斷為尿道上皮癌的病例排除在研究之外。從腫瘤組織中提取基因組DNA進行測序，測序分析針對529個癌癥相關基因的編碼區，包括從47個基因中選擇的內含子和TERT啟動子，總測序量為2.8 Mb。還包括2000個獨特的序列，包括常見的單核苷酸多態性序列，以促進全基因組拷貝數分析。在結果部分中只報告了分類為致病性或可能致病性的變異。

確診時年齡27～87歲，平均診斷年齡47歲。術后發病的潛伏期長，該種延遲表現是這些腫瘤的典型表現，一項對16例此類病例的回顧顯示，中位潛伏期為20年（PMID: 31957550）。

具有代表性的組織學圖像（圖1）顯示，10例中有9例的形態和分子特征為腺癌，1例（病例5）缺乏腺癌的形態學特征而是大細胞未分化形態。

10個病例的形態學和分子學研究總結（圖2），在該隊列中的10例患者中，至少有9例獲得了部分治療和隨訪信息。3例（病例2、3、4）行膀胱切除術及輔助化療，4例（病例1、6、8、9）行膀胱切除術，無已知輔助化療，2例（病例6、11）經尿道腫瘤切除術后行化療。據我們所知，沒有一個患者接受過靶向治療。

根據大多數病例的晚期，如預期的那樣，臨床結果通常較差。3例患者（病例3、5和10）在手術后1-19個月內死于疾病，另外2例患者（病例1和9）分別于手術后7個月和4個月內出院。2例患者（病例2和病例4）分別在術后12個月和37個月時存活。3例患者（病例7、8、9）失訪。

10例病例中有9例表現出支持腺癌診斷的形態學和分子特征。相反，病例5最初被診斷為大細胞未分化癌，其分子圖譜強烈支持尿路上皮細胞來源，而不是胃腸道來源。TERT啟動子突變是尿路上皮癌中最常見的改變之一，但在胃腺癌中非常罕見。根據癌癥基因組學數據庫的數據，STAG2、KMT2C和KMT2D突變在尿路上皮癌中也比胃腺癌中更常見。值得注意的是，這是該隊列中唯一一個既往有尿路上皮原位癌病史的患者，這表明浸潤性大細胞未分化癌代表了先前診斷的尿路上皮癌的進展，而不是成形術來源的腫瘤。

10例中有9例腺癌出現典型的驅動突變譜，包括KRAS改變（6例）、APC改變（1例）和SMAD4改變（1例）。在腺癌隊列中發現的其他常見改變包括TP53突變（7例）和MYC擴增（3例）。值得注意的是，結腸移植患者中的一個腫瘤顯示了典型的罕見但侵襲性的結直腸腺癌亞型的分子特征，具有EML4::ALK融合、MSH3移碼突變和超突變表型。絕大多數病例顯示出與胃腸道腺癌一致的突變譜。

在本研究中描述的10種腫瘤中，有7種顯示出潛在的靶向性分子改變，包括ATM截斷突變（2例）、BRCA1失活突變（2例）、EGFR擴增（1例）、ERBB2擴增（1例）和EML4：：ALK融合（1例）。

發生在膀胱擴大成形術之后的膀胱癌是典型的侵襲性腫瘤，其臨床結果很差，隊列中所有6例接受膀胱切除術的患者也顯示了淋巴結轉移。在這里DNA測序分析的10個腫瘤中的7個中確定了潛在的可靶向的分子改變，其中4個腫瘤顯示了BRCA1或ATM的突變，這些改變破壞了DNA修復機制，并可能導致對poly（ADP核糖）聚合酶（PARP）抑制劑的易感性?？截悢捣治鲲@示，2種腫瘤中受體酪氨酸激酶擴增（一種EGFR擴增，另一種ERBB2擴增），這些受體擴增的腫瘤可能受益于靶向抑制劑治療。最后，1個腫瘤顯示了EML4：：ALK融合，最近的一項研究顯示這樣的病例中，可能受益ALK抑制劑。

除了識別潛在的治療靶點外，靶向測序還可能有助于對具有非特異性形態學特征的高級別的病例建立更明確的診斷。

移植的胃腸道組織暴露在一個獨特的環境中，這可能通過不同于那些發生在天然組織位置的分子途徑促進腫瘤的起始。然而，本研究中的腺癌似乎顯示了與原發性胃腸道腺癌相似的突變譜。

本研究是迄今為止對膀胱擴大成形術后膀胱腺癌的最全面的分子特征分析。盡管擴大的組織環境獨特，但由此產生的腫瘤表現出與原發性胃腸道腺癌驅動突變譜相似。重要的是，在大多數病例中都發現了可能適合靶向治療的分子突變。