泌語新言20期｜HSD3B1基因型與CRPC早期發展之間的相關性？

  結果：   在這項研究中，包括475名基因型的白人男性，在化療vs.雄激素阻斷隨機試驗中，促腎上腺基因型（即≥1個HSD3B1[1245C] 等位基因遺傳）與低負荷患者顯著縮短的去勢抵抗疾病的時間和顯著降低的總生存期相關?；蛐团c預后之間沒有關聯。

  意義：   促腎上腺的基因型在低負荷轉移性前列腺癌的較差預后相關，可以幫助識別可能受益于升級治療的患者。

患者以1:1的比例隨機分配至單獨的 ADT 或多西他賽組，隨機排列分組，患者和招募醫生均對治療分組不知情。

所有患者均接受 ADT，通過手術去勢（睪丸切除術）或藥物去勢，使用 LHRH 或拮抗劑，伴或不伴抗雄激素（比卡魯胺或氟他胺）?；颊唠S機接受ADT聯合多西他賽治療（劑量為75mg/m2，每3周一次，共6個周期）或僅 ADT 治療。

在接受 ADT+多西紫杉醇治療期間，在接受多西他賽期間每3周見一次，之后每3個月見一次；被單獨分配到 ADT 組的患者每3個月接受一次檢查。

鑒于先前確定的 HSD3B1 ( 1245C ) 等位基因頻率的種族變異，分析了 E3805 CHAARTED 納入的白人患者的臨床結果，白人個體的患病率要高得多。本次研究主要分析了2年無 CRPC（轉移性前列腺癌的早期終點）和5年總生存率（主要終點）?？偵嫫诎ㄈ魏卧虻乃劳?。

在主要分析中，根據基因型將不同研究組的患者合并，以評估 ADT 聯合或不聯合多西紫杉醇治療時與 HSD3B1 基因型相關的結局；次要分析以研究多西他賽的療效是否因基因型而異。根據 HSD3B1 基因型采用 log-rank 和 Wilcoxon 檢驗比較臨床結局。采用 Kruskal-Wallis 方差分析、Pearson χ2 檢驗和 Fisher 精確檢驗比較不同基因型的人口統計學和治療特征。多變量 Cox 比例風險回歸模型用于評估與 HSD3B1 基因型相關的結果，并解釋已知的預后因素，包括年齡、基線 PSA 水平、Gleason評分、治療組（ADT 聯合或不聯合多西他賽）和 ECOG 體能狀態。

共有527名患者獲得了可用的 DNA，并同意納入生殖系遺傳研究，從而能夠確定 HSD3B1 基因型。限制腎上腺的基因型定義為沒有 HSD3B1(1245C)等位基因(即僅存在HSD3B1 ( 1245A ) )，而促腎上腺基因型定義為≥1個HSD3B1 ( 1245C ) 等位基因。475名白人男性中有270名 ( 56.8% ) 存在促腎上腺基因型，而52名非白人男性中有7人 ( 13.5% ) ( P<.001 )。為排除其他種族等因素，后續分析集中在白人患者中。

圖2 A-B：HSD3B1基因型和疾病體積對去勢抵抗前列腺癌(CRPC)的影響

HSD3B1 ( 1245C ) 與HSD3B1 ( 1245A ) 的患者2年無CRPC率相比明顯降低（圖A）：51.0% ( 95% CI , 40.9% - 61.2% ) vs 70.5% ( 95% CI , 60.0% - 80.9 % ) ( P =.01 ) ，HR 1.89 ( 95% CI , 1.13 - 3.14 ; P=.02) 。在高腫瘤負荷疾病的患者中(圖B)，HSD3B1 ( 1245C ) 與HSD3B1 ( 1245A ) 在2年時未發生CRPC無顯著差異：26.6% ( 95% CI , 19.7% - 33.4% ) 與27.3% ( 95% CI , 19.4% - 35.3% ) ( P=.89 )，HR 1.10 （ 95% CI , 0.82 - 1.47；P=.52 ）。

圖2 C-D：HSD3B1基因型和疾病體積的未發生去勢抵抗前列腺癌(CRPC)和總生存率

HSD3B1 ( 1245C ) 與HSD3B1 ( 1245A ) 相比，男性患者5年總生存期明顯降低（圖2C）：57.5% ( 95% CI , 47.4 % - 67.7 % ) vs 70.8% ( 95 % CI , 60.3% - 81.3% ) ( P=.03 )。在高腫瘤負荷患者（圖2D）中，HSD3B1 ( 1245C ) 與HSD3B1 ( 1245A ) 的5年總生存期沒有顯著差異：37.3% ( 95% CI , 29.8% - 44.7% ) 和33.1% ( 95%CI , 24.7% - 41.4% ) ( P=.65 ) 。相應的風險比為0.89 ( 95% CI , 0.65 - 1.22 ；P=.48 )。

圖3 A-D：HSD3B1基因型、疾病負荷、治療組的未發生去勢抵抗前列腺癌(CRPC)及總生存率

對于低腫瘤負荷或高負荷的患者，沒有證據表明治療組和基因型之間存在相互作用(圖3A和B)。低負荷患者從多西紫杉醇中沒有顯著獲益，而高負荷患者無論HSD3B1基因型如何都沒有顯著獲益。沒有證據表明治療組和基因型對腫瘤低負荷或高負荷患者有相互作用(圖3C和圖3D)。無論HSD3B1基因型如何，多西紫杉醇治療對低負荷患者沒有益處，而對高負荷患者卻有益處。

除了主要研究外，本研究調查了在E3805 chated試驗中多西他賽觀察到的獲益是否隨基因型而變化，研究發現，HSD3B1基因型似乎不能預測多西他賽的差異獲益。

綜上所述，研究結果表明，HSD3B1 基因型可用于對患有低負荷轉移性前列腺癌的白人男性進行風險分層。具有促腎上腺基因型（HSD3B1 ( 1245C ) ）的患者預后較差，因為與具有限制腎上腺基因型（HSD3B1 ( 1245A ) ）的患者相比，他們更早地發生 CRPC 并且總生存期更短。這些信息可以幫助臨床醫生為患者提供咨詢，并指導研究人員識別那些雄激素升高的患者。因此，在未來的臨床試驗中，HSD3B1 基因型可用作低負荷患者的分層因素。

參考文獻：Hearn, J. W. D. et al. HSD3B1 Genotype and Clinical Outcomes in Metastatic Castration-Sensitive Prostate Cancer. JAMA Oncol 6, e196496, doi:10.1001/jamaoncol.2019.6496 (2020).

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