泌語新言22期｜同源重組缺陷(HRD)評分-在前列腺癌生殖系BRCA2 vs ATM變異中的應用？

FDA最近批準了兩款治療前列腺癌的PARP抑制劑（奧拉帕利&蘆卡帕利）。事實上，PARP抑制劑在許多具有同源重組(HR)基因突變的mCRPC患者中顯示了顯著的臨床活性，但同時發現所涉及的HR基因對PARP抑制劑的應答率存在顯著差異，因此，作為腫瘤HR狀態的功能性指標，即HRD評分可能有助于優化前列腺癌治療選擇。

HRD 評分，定義為雜合性缺失(LOH)、端粒等位基因不平衡(NtAI)、大片段遷移(LST)的總和

  第1組：  來自約翰霍普金斯大學(JHU) 17個原發性前列腺腫瘤，有可用的根治性前列腺切除術組織和已知生殖系BRCA2致病突變。

17例原發性前列腺腫瘤：9例在良性精囊/白細胞DNA測序檢測到生殖系BRCA2突變；8例使用臨床級生殖系測序平臺檢測到BRCA2突變（唾液樣本）

  第2組：  包括原發性前列腺腫瘤，在JHU中有可用的根治性前列腺切除術組織和已知致病生殖系突變或體系ATM突變。

  第3組：  15例JHU根治性前列腺切除術中存在致病性或疑似致病性的生殖系CHEK2突變；

  第4組：   TCGA PRAD研究再分析

  第5組：   來自法國基因組隊列PROGENE研究的患者，所選樣本來自于根治性前列腺切除術后發生轉移性疾病的患者

  第6組：  既往發表的167個高級別卵巢漿液性癌數據，有可用的HRD評分。

  第1組： 82%（n=14）具有可評估HRD得分，中位數為27（圖1A）；71%(10/14)的BRCA2存在明顯的雙等位基因改變， HRD評分中位數為29，而缺乏雙等位基因改變證據的病例的HRD評分中位數為23 (p=0.17)。

  第2組： 76%（n=16）具有可評估HRD評分，HRD評分中位數為16.5，顯著低于BRCA2-改變生殖系隊列中觀察到的評分（調整后p=0.029）。與BRCA2病例一樣，與無雙等位基因失活的病例相比，雙等位基因失活的病例HRD評分更高(HRD評分中位數20.5 vs 12, p=0.058)；在有可評估HRD評分的病例中，75%的病例出現ATM蛋白丟失，與無蛋白丟失的患者相比，ATM蛋白丟失的患者HRD評分同樣較高(HRD評分中位數為20比10.5,p=0.057)。

  第3組： 87%(13/15)的病例有可評價的HRD評分，中位數評分為9，顯著低于BRCA2突變病例(調整后的p = 0.0001)，但與ATM生殖系(調整后的p = 0.46)或ATM體系突變病例(調整后的p = 0.40)無顯著差異(圖1A)。

圖1A：JHU隊列中BRCA2、ATM和CHEK2狀態患者的HRD得分

  第4組：  TCGA PRAD研究，有385例無BRCA2、ATM或CHEK2 突變的TCGA前列腺癌患者，顯示HRD中位數為11（圖1B）。與無HR基因突變的病例相比，具有致病性BRCA2（n=1）和ATM突變（n=5）的病例在數值上具有更高的HRD中位數得分。無BRCA2、ATM或CHEK2突變的TCGA病例與具有BRCA2突變（調整后的p ＜ 0.0001）或體細胞ATM突變（調整后的p = 0.039）的JHU病例相比，HRD得分顯著降低，但與具有生殖系ATM突變（調整后的p = 0.136）或生殖系CHEK2突變（調整后的p ＞ 0.99）的JHU病例沒有顯著差異。

出乎意料的是，在探索其他常見的體細胞基因組改變與HRD評分之間的關聯時，我們觀察到，在缺乏BRCA1/ATM/CHEK2突變的病例中，具有致病性TP53突變（n=12）的病例的HRD評分顯著高于沒有TP53突變的病例（n=373）（HRD評分中位數分別為17和11，p=0.015）。

圖1B：原發性前列腺腫瘤TCGA隊列中TP53、ATM和BRCA2狀態的HRD評分

  第5組：  在TCGA隊列中使用獨立PROGENE隊列（102例原發性前列腺癌患者）驗證這些發現（圖1C）。缺乏BRCA2、ATM或CHEK2突變病例的HRD中位數得分為18，顯著高于TCGA隊列中的HRD得分（調整后p=0.0002），這可能由于在PROGENE隊列中選擇了后續的轉移性腫瘤。正如在TCGA隊列中觀察到的，BRCA2（n=6）或ATM突變（n=3）的腫瘤的HRD中位數得分高于那些沒有這種HR基因突變的腫瘤。值得注意的是，與之前觀察結果一致，在缺乏BRCA2/ATM/CHEK2突變的病例中，TP53突變組（n=27；HRD中位數=24）的HRD中位數顯著高于無突變組（n=66；HRD中位數=16）（p=0.0013）。

圖1C：通過TP53、ATM和BRCA2狀態在PROGENE隊列中進行HRD評分

  第6組：  為了探討BRCA相關前列腺癌和非前列腺癌中HRD評分的差異，將上述原發性前列腺癌中觀察到的HRD得分與既往發表的高級別漿液性卵巢癌隊列（另一種HR基因突變率較高的腫瘤類型）中的HRD得分相比較。僅包括TP53突變的病例（占隊列的94%），缺乏BRCA2、ATM或CHEK2突變病例的HRD中位數得分為28（n=133），而致病性BRCA2突變為55（n=15;p=0.0006），致病性BRCA1突變為65（n=19;p<0.0001）（如圖1D）。

圖1D：BRCA1和BRCA2狀態下卵巢癌隊列的HRD得分

●  無論是在整個TCGA隊列中，還是在缺乏HR基因和TP53突變的子集中，HRD和Gleason分級組存在顯著相關性（補充圖，S3A和S3B）。認為HR缺乏的前列腺癌更可能表現出更高的Gleason分級。

補充圖S3: (A,B) TCGA隊列中HRD評分與Gleason評分組的相關性

●  整個TCGA隊列和缺乏HR基因和TP53突變的子集中，HRD得分和PGA之間存在顯著相關性（補充圖，S3C和S3D）

補充圖S3: (C,D) TCGA隊列中HRD評分與基因組改變百分比的關系

●  無論是在整個TCGA隊列中，還是在沒有HR基因或TP53突變的病例子集中，ERG融合陽性腫瘤的HRD得分顯著低于ERG陰性腫瘤，（補充圖，S3E和S3F）。

補充圖S3: (E,F): TCGA隊列中HRD評分與ERG融合狀態的關系

●  使用9個AR響應基因的加權基因表達來評估雄激素受體活性(AR- A)轉錄特征，觀察到AR-A分數（雄激素受體活性）和HRD分數之間存在顯著的負相關，無論是在整個TCGA隊列中還是在缺乏HR基因和TP53突變的子集中（補充圖，S3G和S3H）

補充圖S3: (G,H) TCGA隊列中HRD評分與雄激素受體活性(AR-A)評分的相關性

本研究納入的BRCA2改變的患者中有8名接受奧拉帕利治療，HRD得分高于中位數的4名患者，PSA平均降低93%（范圍為84-100%），PFS中位數為14.9個月（范圍為10.1-19.8個月）。相反，HRD得分低于中位數的4名患者，PSA平均降低91%（范圍89-93%），PFS中位數僅為9.9個月（范圍6.8-11.0個月）。這一初步探索性分析表明，較高的HRD分數可能與前列腺癌PARP抑制的臨床療效改善有關，但必須進一步證實。

FDA批準rucaparib用于BRCA1/2生殖系或體細胞突變的mCRPC患者，以及olaparib 用于14個HR相關基因之一突變的mCRPC患者，預示著精確治療晚期前列腺癌的新時代。

前列腺癌中PARP抑制劑以及潛在的鉑類化療的最佳治療選擇仍需優化。HRD分析可能有助于臨床應用，值得進一步探索和前瞻性驗證。有望將HRD分析與關鍵HR基因的生殖系/體系檢測相結合，而非代替?；诨蚪M或轉錄組功能分析進一步調整治療建議的能力仍然未來的挑戰。

參考文獻：

Lotan, T. L. et al. Homologous recombination deficiency (HRD) score in germline BRCA2- versus ATM-altered prostate cancer. Mod Pathol 34, 1185-1193, doi:10.1038/s41379-020-00731-4 (2021).

Marquard, A. M. et al. Pan-cancer analysis of genomic scar signatures associated with homologous recombination deficiency suggests novel indications for existing cancer drugs. Biomark Res 3, 9, doi:10.1186/s40364-015-0033-4 (2015).

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